伪狂犬病病毒 伪狂犬病毒感染之谜

2018-10-30 - 伪狂犬病

疱疹病毒与人类生产、生活息息相关,比如人单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒等都可以引起人类疾病。除此之外,疱疹病毒也可以感染家畜,如牛疱疹病毒Ⅰ型及马疱疹病毒Ⅰ型等。伪狂犬病毒也是疱疹病毒的一员,属于α疱疹病毒亚科水痘病毒属猪疱疹病毒Ⅰ型,可引起伪狂犬病。

伪狂犬病病毒

伪狂犬病毒主要通过接触性传播。猪是伪狂犬病毒的天然宿主。猪感染后出现发热、腹泻、呼吸困难、脑脊髓炎、繁殖障碍等急性传染病症状。由于其症状与狂犬病相似,人们曾经认为这一疾病与狂犬病是同一种。1902年人类首次分离出伪狂犬病毒,才证实该病毒与狂犬病毒不同。

伪狂犬病病毒

这100年来,伪狂犬病毒在欧洲、美洲和非洲等地多次暴发和流行,对养猪业的影响尤为惨重。另外,伪狂犬病毒还可以感染牛、羊等多种家畜以及野生动物和宠物等,造成巨大的经济损失。

目前还没有感染人的报道。截至目前,全世界已有50多个国家和地区报道过伪狂犬病。随着疫苗的使用,欧洲、美洲等地区该病得到基本控制。但是,由于疱疹病毒潜伏感染的特性,在外界压力的刺激下可复发感染,目前的疫苗并不能彻底根除病毒。而猪作为我们生活中肉类的一大来源,与我们的生活息息相关,因此评估伪狂犬病毒感染人的风险对人民的生命财产安全、社会的稳定至关重要。

伪狂犬病病毒

疱疹病毒入侵宿主细胞是一个相对复杂的过程,需要多个病毒表面糖蛋白的参与及配合才能完成。目前,在伪狂犬病毒囊膜表面已经鉴定出11种糖蛋白,分别命名为gB、gC、gD、gE、gH、gI、gK、gL、gM和gN。

研究表明,gB、gC、gD、gE和gI 是参与病毒膜融合的主要成员,其中gD与宿主细胞受体的相互作用是病毒感染的关键步骤。迄今已鉴定的gD受体包括:3-氧-磺酸化肝素(3-O-S-HS),疱疹病毒侵入介体A(HVEM),TNF受体相关蛋白以及3种免疫球蛋白超家族分子HveD,nectin-1和nectin-2等6种,其中细胞粘附分子nectin-1参与了多种α疱疹病毒入侵宿主细胞的过程,被认为是最有效的gD受体。

伪狂犬病病毒

另外,gD作为病毒表面的重要免疫原,也是开发抗病毒药物的良好靶点。

通过解析伪狂犬病毒gD与猪nectin-1复合物晶体结构(如图),中科院微生物研究所高福院士、严景华研究员联合广西大学罗廷荣教授研究发现伪狂犬病毒gD蛋白的整体构象与人单纯疱疹病毒的非常相似,利用与人单纯疱疹病毒gD相似的模式结合nectin-1,即gD与nectin-1分子竞争,破坏nectin-1二聚体的形成,从而削弱细胞间的粘附,有利于病毒入侵。

但是在nectin-1的结合面上,伪狂犬病毒gD的氨基酸与人单纯疱疹病毒gD的氨基酸存在差异;另外,该团队还发现伪狂犬病毒gD与猪和人nectin-1的亲和力基本相同。

因此,此项研究不仅揭示了gD与nectin-1相互作用的分子机制,为抗病毒药物的设计提供理论基础,同时警示人们伪狂犬病毒可能存在感染人的风险。

疱疹病毒糖蛋白gD与受体的相互作用机制是病毒感染的关键,也是α疱疹病毒亚科研究领域的关键科学问题。高福院士与严景华研究员长期致力于疱疹病毒囊膜糖蛋白的研究,先后于2011、2014年,分别解析了人单纯疱疹病毒Ⅰ型、Ⅱ型gD与人nectin-1复合物晶体结构,同时还阐明了人单纯疱疹病毒Ⅰ型糖蛋白gB与受体PILRα的相互作用机制。

以上研究不仅揭示了α疱疹病毒关键囊膜糖蛋白介导病毒入侵的分子机制,丰富了人们对α疱疹病毒的理解,更重要的是为今后的疾病治疗和预防提供理论指导。

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